Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展上半年回顾

风湿病科技领域非常为重要十分困难历年来回顾为我们呈现了在只不过的 2018 年里面所获取的非常为重要十分困难，在这些文章里面，该科技领域的主要专业人士描述了他们挑选的本历年来 3-5 项非常为重要十分困难，概述了它们的医学冲击，以及对意味著和未来深入研究的冲击。

该历年来回顾在线发表于风湿科技领域至高无上期刊 Nature Reviews Rheumatology（冲击因子 IF：15.661）上，小编将带您领略风湿病科技领域前沿十分困难的精彩内容。

1-关节炎的预防和治治疗

2018 年，关节炎中风的治治疗获取了重大十分困难，成现了一种新由护士催生的减少促体痛风的政府机构工具，并有证据表明别嘌呤醇可能比非布司他具有非常多的心毛细血管安全性。

非常为重要十分困难：

以护士为催生的护理可以改善关节炎病变的治果，而且具有成本实效 1

非布司他在关节炎和心毛细血管病变里面应认真运用于 2

IL-1β酶抑制作用剂康纳单促可以预防关节炎中风而不改变促体痛风素质 3

关节炎的政府机构建议

号码

推荐意见

1

诊疗人员需发放诊疗涉及的资讯，作准备病变职业教育实习

诊疗人员运用于风湿病学会促体痛风建议进行达标治治疗，进而发放有效的关节炎政府机构

解决病变对哮喘的看法，并向他们发放有关关节炎的性质、原因、关联、后果和治治疗方案的的资讯

2

审计关节炎的相当严重程度和成血

关节炎的相当严重程度可以通过关节炎石的实际上或影像学上的侵蚀来审计

对心肌梗死、白血病、慢性肾脏哮喘、心毛细血管、肥胖等共病应进行前列腺癌和适当治治疗

3

设定促体痛风浓度的尽可能

一般病变 6u2009mg/dl

关节炎石关节炎、侵蚀性关节炎病变 5 mg/dl

4

开始引痛风治治疗

根据实际上的成血选择减少痛风治治疗和起始治治疗的剂量

运用于别嘌呤醇作为一线治治疗

非布司他治治疗同时实际上心毛细血管的病变需要认真

前提病变对可能在开始减少痛风治治疗期间频密发生的关节炎中风有防范措施，有预防关节炎中风的新一轮

5

监测促体痛风和溶液痛风治治疗以达到尽可能

每月监测促体痛风，直到达到尽可能

频密的随访病变可能有助于坚持治治疗

前提引痛风治治疗充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

概述：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-线粒体人体内是 RA 潜在的靶向治治疗除此以外

长期以来线粒体人体内一直是海洋生物学的前沿，但在只不过的十年里面，我们逐渐认识到线粒体海洋生物能量学在抑制病原体线粒体基本功能方面的重要性。2018 年的前提深入研究并未忽略线粒体人体内是类风湿关节炎的潜在治治疗靶标。

如何通过新陈人体内来调控炎症的呢？下面我们来看类风湿关节炎 (RA) 里面线粒体人体内抑制基质和病原体线粒体的炎症过程，如下图所示。己糖还原酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 依赖性 RA 关节成纤维线粒体样滑线粒体膜线粒体的侵袭性。通过焦磷酸趋化因子 GPR91 游离的焦磷酸正向内皮线粒体的毛细血管生成，通过低氧正向因子 1α(HIF1α) 抑制毛细血管内皮介素 (VEGF) 生成。单核巨噬线粒体里面灭活糖原合成酶还原酶 3β(GSK3β) 避免糖酵解和氟化磷酸化缩减，活性氧生成缩减，线粒体质线粒体正向缩减，线粒体质涉及线粒体膜的过渡到。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

非常为重要十分困难：

成纤维线粒体样滑线粒体膜线粒体的大糖酵解，表达大量己糖还原酶 2 (hexokinase 2, HK2)，依赖性其侵袭表M-；堵塞 HK2 是一种新治治疗战略 1

通过焦磷酸趋化因子 GPR91 排泄的焦磷酸正向内皮线粒体的毛细血管生成表M-，通过低氧正向因子 1α依赖性毛细血管内皮介素肠道，避免迁移、侵袭和毛细血管萌发缩减 2

在类风湿性关节炎和冠状动脉哮喘里面，糖原合成酶还原酶 3β除此以外依赖性具体来说内质网到线粒体质转运钙，巨噬线粒体的人体内活动缩减 3

概述：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 发作前提里面海洋生物体组的作用

种系统性性哮喘（SLE）是多器官性哮喘哮喘的体现，它是由寄生虫防御除此以外的过度再造和对最基本的生命均是由部分的病原体识别引起。在 2018 年，肠道病原体和候选微生物的生理扩张成为 SLE 发作前提里面最前沿的非常为重要十分困难。

非常为重要十分困难：

在狼疮易感促体和种系统性性哮喘 (SLE) 病变亚集合起来里面，微生物从小肠转移到脾脏，可能驱动干扰素涉及基因的表达和性哮喘的造成了 1

对核糖体 Ro60 的原始细菌共栖相似性物进行病原体启动时，可使易感形态造成了认知性哮喘和哮喘涉及的性哮喘 2

与湿综合征病变相似，SLE 病变肠道菌集合起来自然受限；相比较，这两组病变的鼻腔菌集合起来均是由有很大差异 3

下面是可能引起 SLE 发作的病菌海洋生物前提示例：在健康人集合起来里面，肠道屏障完好，由多种特有种均是由的肠道菌集合起来处于动态适度状态。发生微小的种系统性性哮喘 (SLE) 可能与肠道菌集合起来自然受限和肠道屏障受损有关，从而避免许多不同的菌集合起来涉及的病原体生理。细菌转移到引流淋巴结和脾脏可避免烷基碳氢化合物趋化因子 (AhR) 种系统的酪氨酸、I M-干扰素 (IFN) 涉及基因的表达缩减以及性哮喘的造成了。早期肠道定植过渡到 B 线粒体库，并且有助于海洋生物体集合起来特有种的适度和对涉及性哮喘发作催化反应的人类自身酶的细菌直向相似性物的敏感性。曝露于细菌直系相似性物可以引来性哮喘（例如核糖糖酶 Ro60）的造成了。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

概述：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-进逼天然 Wnt 酶抑制作用剂来简化治治疗

Wnt 瞬时传导除此以外是现今用以心毛细血管的合成人体内治疗的尽可能。2018 年的深入研究揭示了非常多关于小分子控制 Wnt 涉及瞬时传导的的资讯，包括天然 Wnt 抑制作用前提和新合成人体内瞬时通路，可以用来克服意味著治治疗带来的挑战。

非常为重要十分困难：

小分子 Wnt 酶抑制作用剂在骨里面的调低，这可能是促硬化酶治疗的合成人体内作用的平台期原因，也可能是促 Dickkopf 涉及酶 1 治疗的具体来说功效的原因 1-2

Wnt1 瞬时通路可能是一种新低密度脂酶趋化因子涉及酶 5 (LRP5) 独立的合成人体内除此以外 3

那时候认为鞘氧醇-1-吡咯是偶联因子，现在可能是促游离治治疗的靶标 4

针对经典 Wnt 瞬时传导的治疗带来的挑战有很多：针对低密度脂酶趋化因子涉及酶 5 (LRP5) 依赖性的 Wnt 瞬时转导 (Wnt/LRP5 瞬时转导) 的促硬化剂治治疗的初始剂量虽然是合成人体内的，短时间引来天然 Wnt 酶抑制作用剂的调低，并在全面性相同剂量的治治疗里面被放大。随着时间的推移，这种调低抑制作用了治治疗的合成人体内作用，避免「治治疗平台」。2018 年已确定了包含 Wnt 瞬时转导和鞘氧醇-1-吡咯瞬时除此以外在内的合成（或半合成）瞬时除此以外。这些除此以外是否受到天然 Wnt 酶抑制作用剂调低的限制尚不清楚。进逼 Wnt 酶抑制作用剂调低的其他工具是堵塞多种酶抑制作用剂或带入无治治疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

概述：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-胺类 JAK 酶抑制作用剂时代的早些

Janus 还原酶（JAK）酶抑制作用剂（jakinibs）通过大量线粒体因子靶向下游瞬时传导，可有效治治疗性哮喘性哮喘和风湿性哮喘。现在并未开发成新 JAK 酶抑制作用剂，可以胺类抑制作用形态 JAK 线粒体除此以外，拥有非常窄线粒体因子著者，但这些酶抑制作用剂与现有药物相比如何？

非常为重要十分困难：

Filgotinib 是一种 JAK1 胺类酶抑制作用剂，在银屑病关节炎的治治疗里面突成，且没有意料之外的安全性问题 1

非甾体类阿司匹林无效的强直性脊柱炎病变采用 Filgotinib 突成 2

2 个 III 期乳癌证明胺类 JAK1-upadacitinib 在 RA 里面的有效性 3-4

概述：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

撰稿人： 高薇